Ertugliflozin API

Ultra-Høj selektiv hæmning af renale SGLT2-transportører

Målselektivitet: Ertugliflozin udviser over 2.000 -fold selektivitet for SGLT2 i forhold til SGLT1 (primært udtrykt i tyndtarmen og myokardium), hvilket sikrer præcis hæmning af renal glucose-reabsorption, samtidig med at det eliminerer gastrointestinale bivirkninger uden for målet.

Virkningsmekanisme: Bindes konkurrencedygtigt til SGLT2-transportøren i S1-segmentet af renale proksimale tubuli, blokerer 30 %-50 % af filtreret glukose og ledsager natriumreabsorption, sænker plasmaglucose og inducerer natriuretisk diurese.

Genoprettelse af Tubuloglomerulær Feedback & Reduktion af Intraglomerulær Tryk

Øget natriumtilførsel til macula densa aktiverer tubuloglomerulær feedback, der udløser afferent arteriolær konstriktion for at lindre intraglomerulær hyperfiltration, hyperperfusion og fysisk stressskade.

Metabolisk substratskift og mitokondriel beskyttelse

Fremkalder en hurtig-lignende metabolisk tilstand, fremmer lipolyse og hepatisk ketogenese (f.eks. -hydroxybutyrat). Kardiomyocytter og nyreceller udnytter ketonstoffer som et effektivt energibrændstof, hvilket øger ATP-dannelsen og reducerer iltforbruget.

Et vigtigt forskningsspørgsmål er, hvordan systemisk eksponering og urinsukkerudskillelse kan bevæge sig i forskellige retninger. I undersøgelsen med nedsat nyrefunktion, der er beskrevet i det amerikanske produktmærke, steg plasmaeksponeringen for ertugliflozin, da nyrefunktionen faldt, mens 24{{6}-timers udskillelse af glukose i urinen faldt med større nyreinsufficiens. En højere plasmakoncentration af lægemiddel indikerer derfor ikke nødvendigvis en stærkere glucoseudskillelsesrespons.

Dyre- og kliniske undersøgelser bør måle nyrefunktion, blodsukker eller filtreret glukosebelastning, plasma-lægemiddelkoncentration og uringlucoseudskillelse sammen. Fortolkning af farmakodynamisk aktivitet ud fra plasmakoncentration alene kan skjule forskelle forårsaget af sygdomsmodellen.

Ertugliflozin udskilles primært gennem O-glucuronidering medieret af UGT1A9 og UGT2B7, der danner to glucuronidmetabolitter. CYP-medieret oxidativ metabolisme er en mindre vej. Ertugliflozin er også et substrat for P-glycoprotein (P-gp) og BCRP. Disse egenskaber gør det nyttigt til undersøgelser af glucuronidering, metabolitidentifikation og membrantransport.

Interaktionsundersøgelser bør skelne mellem enzymhæmning, enzyminduktion og transportersubstratstatus. At være et transportørsubstrat etablerer ikke i sig selv en klinisk signifikant interaktion med hver inhibitor af denne transporter.

VERTIS CV evaluerede ertugliflozin hos personer med type 2-diabetes og etableret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Dets primære sammensatte kardiovaskulære resultat opfyldte kriteriet for noninferiority versus placebo; resultatet bør ikke beskrives som bevis på overlegenhed til at reducere større kardiovaskulære hændelser. Analyser rapporterede en lavere risiko for første hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt, mens undersøgende nyreresultater gav grundlag for yderligere undersøgelser. Status og statistisk fortolkning af hvert effektpunkt skal angives separat.

Sikkerhedsforskning bør adressere risici relateret til SGLT2-hæmning. Den nuværende amerikanske mærkning advarer om ketoacidose, volumendepletering, urinvejsinfektioner, genitale mykotiske infektioner, nekrotiserende fasciitis i perineum og amputation af underekstremiteter. Hypoglykæmi kræver også opmærksomhed, når ertugliflozin anvendes sammen med insulin eller insulinsekretagoger. Ketoacidose kan forekomme uden den grad af hyperglykæmi, der normalt forventes, så en blodsukkermåling alene kan ikke udelukke det.

API- og dyreforsøg bør relatere den administrerede dosis til målt systemisk eksponering, nyrefunktion, væskestatus og keton-relaterede endepunkter. En koncentration, der forekommer sikker i en udvalgt cellemodel, kan ikke erstatte gentagen-dosis toksikologi eller en vurdering af menneskelig risiko.

Type 2-diabetes og glukose-Lipidmetaboliske forstyrrelser

Udbredt brugt til at evaluere genoprettelse af bugspytkirtel--cellefunktion under glukotoksicitet, forbedringer i insulinfølsomhed og regulering af hepatisk glukoneogenese.

Kardiovaskulær beskyttelse og myokardieombygning

Anvendt i modeller for myokardieiskæmi/reperfusionsskade, hjertehypertrofi og hjertesvigt for at undersøge dets effektivitet til at svække myokardiefibrose, forbedre endotelfunktionen og hæmme proliferation af vaskulær glatmuskelcelle.

Diabetisk nefropati og nyrefibrose (CKD)

Anvendes til at vurdere reduktionen af ​​urinalbumin-til-kreatininforhold (UACR), suppression af renal tubulær epitelial-mesenkymal overgang (EMT) og nedregulering af TGF- 1/Smad-signalvejen.