Emtricitabine API

Konkurrencehæmning og DNA-kædeterminering

Substratkonkurrence: FTC-TP efterligner tæt det naturlige substrat deoxycytidintriphosphat (dCTP) og binder sig kompetitivt til det aktive sted for HIV-1 revers transkriptase (RT) eller HBV DNA-polymerase.

Forlængelseblokade (kædeterminering): På grund af fraværet af en 3'-hydroxyl-(-OH)-gruppe på oxathiolanringen af FTC, forhindrer det, når først FTC-TP er inkorporeret i det voksende virale enkelt--DNA, dannelsen af efterfølgende fysiske bindinger af phosphosphodie-5'-forbindelser, der fører til 3'-terminering af fysiske forbindelser. viral DNA-syntese.

Forlænget intracellulær halveringstid-og minimal mitokondriel toksicitet

Højt selektivitetsindeks: Sammenlignet med første-generations NRTI'er (såsom AZT og ddI), udviser FTC-TP ekstremt lav affinitet for humane cellulære DNA-polymeraser og (især viser ubetydelig inhibering mod Pol, som er ansvarlig for mitokondriel DNA-replikation). Følgelig udviser den minimal mitokondriel toksicitet.

Forlænget intracellulær-halveringstid: FTC-TP har en forlænget intracellulær-halveringstid på over 39 timer i humane lymfocytter, hvilket giver et stærkt molekylært farmakologisk grundlag for én gang-daglig (QD) administration og varig beskyttelse i præ-eksponeringsprofylakse (eksponeringsprofylakse).

Efter indtræden i en celle phosphoryleres emtricitabin (FTC) af værtsenzymer til dens aktive form, emtricitabin 5'-triphosphat. Denne metabolit konkurrerer med det naturlige substrat deoxycytidintriphosphat om HIV-1 revers transkriptase. Når det først er inkorporeret i viralt DNA, forhindrer det yderligere kædeforlængelse. Forskning overvejer derfor både eksponering for moderstoffet og dannelsen af ​​dets aktive intracellulære metabolit.

Emtricitabin har også aktivitet mod hepatitis B-virus (HBV), men det er ikke godkendt som en enkeltstående behandling for kronisk hepatitis B. Hos personer med HIV/HBV-saminfektion kan ophør af emtricitabin-holdigt regime efterfølges af en akut forværring af hepatitis B.

M184V- og M184I-substitutionerne i HIV-1 revers transkriptase er centrale for forskning i emtricitabinresistens. De er også relevante for kryds-resistens med lamivudin, en nært beslægtet nukleosidanalog. Aktiviteten af ​​et emtricitabinholdigt regime mod resistent HIV kan ikke udledes af API alene; fortolkning kræver den virale genotype, fænotypisk modtagelighed, når den er tilgængelig, og aktiviteten af ​​de andre lægemidler i kuren. Disse funktioner gør emtricitabin nyttig til at studere antiviralt selektionstryk og kombinationsstrategier.

Emtricitabin producerer systemisk eksponering efter oral administration, har lav plasmaproteinbinding og udskilles primært gennem nyrerne. Nedsat nyrefunktion ændrer dens farmakokinetik og skal overvejes under færdig-produktudvikling. Dette er især vigtigt for faste-dosiskombinationer: deres komponenter kan have forskellige krav til brug ved nedsat nyrefunktion, så justeringer, der gælder for et enkelt-middel emtricitabin-produkt, kan ikke automatisk anvendes på et kombinationsprodukt.

Emtricitabins sikkerhedsprofil skal fortolkes i sammenhæng med det færdige produkt og det fulde antiretrovirale regime. En akut forværring af hepatitis B efter seponering er en særlig bekymring for personer med HIV/HBV-saminfektion. Omvendt bør risici forbundet med en anden komponent i et kombinationsprodukt ikke automatisk tilskrives emtricitabin selv. API-forskning bør skelne egenskaberne af den enkelte forbindelse fra interaktioner inden for en formulering og resultater observeret i klinisk brug.